(oneechanblog) – ヒトゲノムの最後の8％の配列決定には20年かかり、ヌクレオチドC、T、G、Aで構成される遺伝暗号の長い配列を読み取るための新しい技術が発明されました。ゲノム全体は30億以上で構成されています。ヌクレオチド。 クレジット：Ernesto del Aguila III、NHGRI
繰り返し[{“attribute =””>セントロメア周辺のDNA配列は、人間の遺伝的変異の歴史を示しています。
科学者が2003年にヒトゲノムの完全な配列を発表したとき、彼らは少し混乱していました。
実際、ほぼ20年後、ゲノムの約8％が完全にシーケンスされたことはありませんでした。これは主に、残りの部分と整列させるのが難しい非常に反復的なDNAのチャンクで構成されているためです。
しかし、3年前のコンソーシアムがついに残りのDNAを埋め、科学者や医師が参照できる最初の完全でギャップのないゲノム配列を提供しました。
新しく完成したゲノム、T2T-CHM13と呼ばれるものは、GRCh38と呼ばれる現在のリファレンスゲノムからの主要なアップグレードを表しています。
とりわけ、新しいDNA配列は、細胞が分裂するときに染色体がつかまれて引き離されるセントロメア周辺の領域について、これまでにない詳細を明らかにし、各「娘」細胞が正しい数の染色体を継承することを保証します。この地域内の変動性はまた、私たちの人間の祖先がアフリカでどのように進化したかについての新しい証拠を提供するかもしれません。
カリフォルニア大学バークレー校のポスドク研究員であるニコラス・アルテモセは、次のように述べています。完成したゲノムに関する4つの新しい論文の共著者。 「以前は、そこにあるものの最もぼやけた画像がありましたが、今では単一の塩基対の解像度まで非常に鮮明です。」
Altemoseは、セントロメア周辺の塩基対配列を説明する1つの論文の最初の著者です。シーケンスがどのように行われたかを説明する論文は、ジャーナルScienceの4月1日の印刷版に掲載されます。一方、Altemoseのセントロメア論文と、新しいシーケンスが私たちに教えてくれることを説明する他の4つの論文は、オンラインで投稿された全論文とともにジャーナルにまとめられています。 Altemoseが共同筆頭著者であるものを含む4つのコンパニオンペーパーも、4月1日にNatureMethodsジャーナルにオンラインで掲載されます。
シーケンシングと分析は、100人以上のチーム、いわゆるTelemere-to-Telomere Consortium（T2T）によって実行されました。これは、すべての染色体の末端を覆うテロメアにちなんで名付けられました。コンソーシアムの22の常染色体すべてとX性染色体のギャップレスバージョンは、30億5500万の塩基対、染色体と私たちの遺伝子が構築されるユニット、および19,969のタンパク質コーディング遺伝子で構成されています。タンパク質をコードする遺伝子のうち、T2Tチームは約2,000の新しい遺伝子を発見し、それらのほとんどは無効になっていますが、そのうち115はまだ発現している可能性があります。彼らはまた、ヒトゲノムに約200万の追加の変異体を発見し、そのうち622は医学的に関連する遺伝子に存在します。
「将来、誰かがゲノム配列を決定すると、DNA内のすべての変異体を特定し、その情報を使用して医療をより適切にガイドできるようになります」と、T2Tのリーダーの1人でシニアのアダムフィリッピーは述べています。国立衛生研究所の国立ヒトゲノム研究所（NHGRI）の研究者。 「ヒトゲノム配列を本当に完成させることは、新しい眼鏡をかけるようなものでした。すべてがはっきりと見えるようになったので、それが何を意味するのかを理解することに一歩近づきました。」
進化するセントロメア
セントロメア内およびその周辺の新しいDNA配列は、ゲノム全体の約6.2％、つまり約1億9千万塩基対またはヌクレオチドになります。残りの新しく追加された配列のうち、ほとんどは各染色体の終わりのテロメアの周りとリボソーム遺伝子を取り巻く領域に見られます。ゲノム全体は、たった4種類のヌクレオチドで構成されており、3つのグループで、タンパク質の構築に使用されるアミノ酸をコードしています。 Altemoseの主な研究は、タンパク質がDNAと相互作用する染色体の領域を見つけて探索することです。
細胞分裂中に染色体を引き離す紡錘体（緑色）は、動原体と呼ばれるタンパク質複合体に付着しています。動原体は、セントロメアと呼ばれる場所で染色体にラッチします。これは、反復性の高いDNA配列を含む領域です。これらのリピートのシーケンスを比較すると、各リピートの相対的な年齢を反映して、突然変異が数百万年以上蓄積されている場所が明らかになりました。アクティブなセントロメアの繰り返しは、この領域で最も若く、最近複製された配列である傾向があり、DNAメチル化が著しく低くなっています。両側のアクティブなセントロメアを囲んでいるのは古いリピートで、おそらく以前のセントロメアの遺物であり、最も古いものはアクティブなセントロメアから最も遠いものです。研究者たちは、新しい実験方法が、セントロメアが中央から進化する理由、およびこのパターンが動原体による結合および低DNAメチル化と非常に密接に関連している理由を明らかにするのに役立つことを期待しています。クレジット：Nicolas Altemose、カリフォルニア大学バークレー校
「タンパク質がなければ、DNAは何もありません」と博士号を取得したAltemoseは言いました。 D.Philを取得した後、2021年にカリフォルニア大学バークレー校とカリフォルニア大学サンフランシスコ校で共同で生物工学の博士号を取得しました。オックスフォード大学の統計で。 「DNAは、それを整理し、調整し、損傷したときに修復し、複製するためのタンパク質が周りにない場合、誰もそれを読むことができない一連の指示です。タンパク質とDNAの相互作用は、ゲノム調節のためにすべての作用が起こっている場所であり、特定のタンパク質がゲノムに結合する場所をマッピングできることは、それらの機能を理解するために非常に重要です。」
T2Tコンソーシアムがミスをシーケンスした後
アルテモセと彼のチームはDNAを歌い、セントロメア内で動原体と呼ばれる大きなタンパク質複合体が染色体をしっかりとつかみ、核内の他の機械が染色体ペアを引き離すことができる場所を見つけるために新しい技術を使用しました。
「これがうまくいかないと、染色体が誤って分離されてしまい、それがあらゆる種類の問題につながります」と彼は言いました。 「それが減数分裂で起こった場合、それはあなたが自然流産または先天性疾患につながる染色体異常を持っている可能性があることを意味します。それが体細胞で起こった場合、あなたは癌に終わる可能性があります—基本的に、大規模な誤調節を持っている細胞。」
彼らがセントロメアとその周辺で見つけたのは、まるで進化を通して新しいセントロメア領域が動原体に結合するために繰り返し置かれたかのように、古いシーケンスの層を重ねる新しいシーケンスの層でした。古い領域は、よりランダムな突然変異と欠失が特徴であり、細胞によって使用されなくなったことを示しています。動原体が結合する新しい配列は、変動がはるかに少なく、メチル化も少なくなっています。メチル基の追加は、遺伝子を沈黙させる傾向があるエピジェネティックなタグです。
セントロメア内およびその周辺のすべての層は、約171塩基対の長さの単位に基づいて、反復長のDNAで構成されています。これは、タンパク質のグループを包み込んでヌクレオソームを形成し、DNAをパッケージ化したままにするDNAの長さです。コンパクトです。これらの171塩基対ユニットは、さらに大きな反復構造を形成し、タンデムで何度も複製され、セントロメアの周りに反復配列の大きな領域を構築します。
T2Tチームは、胞状奇胎と呼ばれる非癌性腫瘍から得られた1つのヒトゲノムのみに焦点を当てました。これは本質的に、母体のDNAを拒絶し、代わりに父方のDNAを複製したヒト胚です。そのような胚は死んで腫瘍に変化します。しかし、このほくろが父親のDNAの2つの同一のコピーを持っていたという事実は、母親と父親の両方からの異なるDNAではなく、両方とも父親のX染色体を持っていたため、シーケンスが容易になりました。
アルテモセ氏によると、研究者らは今週、異なるソースからのY染色体の完全な配列をリリースしました。これは、残りのゲノムを組み合わせた場合とほぼ同じくらいの時間がかかりました。この新しいY染色体配列の分析は、将来の出版物に掲載される予定です。
研究者が世界中からの1,600人のセントロメア地域を比較したとき、彼らは最近のアフリカの祖先を持たない人々が主に2つのタイプの配列変化を持っていることを発見しました。これら2つのバリエーションの比率は、円内の黒とライトグレーのくさびで表されます。これらのくさびは、個人の各グループがサンプリングされた場所の近くのマップ上に配置されます。カリブ海のように、アフリカや最近のアフリカの祖先を持つ人々の割合が高い他の地域からの人々は、マルチカラーのウェッジによって表される、はるかに多くのセントロメア配列の変化を持っていました。このような変異は、セントロメア領域がどのように進化するか、およびこれらの遺伝的変異が健康と病気にどのように関連しているかを追跡するのに役立ちます。クレジット：Nicolas Altemose、カリフォルニア大学バークレー校
カリフォルニア大学バークレー校のプロジェクトサイエンティストであるサーシャラングレーを含むAltemoseと彼のチームは、新しいリファレンスゲノムを足場として使用して、世界中の1,600人のセントロメアDNAを比較し、周囲の反復DNAの配列とコピー数の両方に大きな違いがあることを明らかにしました。セントロメア。以前の研究では、古代の人間のグループがアフリカから世界の他の地域に移住したとき、彼らは遺伝的変異のごく一部のサンプルしか持っていなかったことが示されています。 Altemoseと彼のチームは、このパターンがセントロメアにまで及ぶことを確認しました。
「私たちが見つけたのは、アフリカ大陸の外で最近祖先を持つ個人では、少なくとも染色体X上のセントロメアは、2つの大きなクラスターに分類される傾向がありますが、興味深いバリエーションのほとんどは、最近のアフリカ祖先を持つ個人にあります。」Altemose言った。 「ゲノムの残りの部分について私たちが知っていることを考えると、これは完全に驚きではありません。しかし、それが示唆するのは、これらのセントロメア領域の興味深い変化を見たい場合、より多くのアフリカのゲノムを配列決定し、テロメアからテロメアへの完全な配列アセンブリを行うために集中的な努力をする必要があるということです。」
セントロメア周辺のDNA配列
